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  <title>牙髓病总结18——牙髓再生 | 赵瑜敏的口腔医学专业学习博客</title>
  








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        <p>[1]王冠华.组织工程牙髓再生的研究进展[J].医学理论与实践,2015,28(20):2750-2751,2804<br>失去牙髓的牙齿更容易发生再感染和牙齿劈裂，从而进一步造成牙齿缺失。<br>1.种子细胞：牙髓干细胞（Dental pulp stem cells, DPSCs））是一种 存在于牙髓组织中的成体干细胞由Ｇｒｏｎｔｈｏｓ首次 提出，主要是从牙髓细胞中分离得到的间充质干细 胞。利用酶消化法从健康人的第三磨牙牙髓中分离得到。牙髓干细胞具有成牙本质分化能力。具有多向分化潜能，在培养过 程中添加一定的诱导剂后，具有向成骨、神经、肌肉、 脂肪等细胞分化的能力。体外培养的干细胞比骨髓间充质干细胞具有更高的克隆形成能力，其增殖速度是骨髓间充质干细胞的30-50倍。牙髓干细胞和乳牙牙髓干细胞的分离方法比较 简单，目前通常应用组织块法和酶消化法获得牙髓 干细胞和脱落乳牙干细胞。采用免疫磁珠分选系统 分离得到干细胞，具体原理是通过应用包被抗小鼠 ＩｇＭ　ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ的免疫磁珠，将牙髓干细胞的磁性 标记分选柱移出磁场后，洗脱滞留柱内的细胞，从而 获得牙髓干细胞。<br>2.生长因子：主要作用诱导干细胞分化，目前 促干细胞生长的信号因子主要是骨形态发生蛋白 （ Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ ， ＢＭＰ ）、转化生长因 子（ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ ， ＴＧＦ － β ）、碱性成纤 维生长因子（ ｂａｓｉｃ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ ， ｂ － ＦＧＦ ） 以及白细胞介素等。<br>3.支架材料：作为支架材料需要具有以下 基本特点：无毒性，任何组织工程材料应用的最终目 的都是植入人体，因此不能有毒性；有良好的生物相容性，不能引起周围组织发生严重的炎性反应而影 响细胞增殖；可降解性，植入机体内的支架材料应能 被周围组织吸收而其降解率宜与再生组织的形成速率保持一致；有合适的孔隙率，以利于细胞生长并传递营养和代谢产物等。目前应用于牙髓组织工程的材料包括聚乳酸、 聚羟基乙酸和二者共聚物、藻酸盐、胶原、羟基磷灰 石、磷酸三钙、自组装多肽等。<br>[2]贺露，郭俊，杨健.再血管化和牙组织工程化牙髓再生的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2015,42(4):485-491.<br>国内外有关牙髓炎和根尖周炎的治疗 皆以根管治疗为主，根尖未发育完全的患牙以根 尖诱导成形术为主。<br>对 于牙髓再生，目前主要有再血管化和牙组织工程引导的牙髓再生治疗。<br>牙髓再生一 是通过刺激根尖部出血，诱导对根尖部宿主细胞 迁移和分化，二者共同作用实现牙髓的再血管 化，使牙髓腔中再生长出活性组织实现牙根的继<br>续发育，即再血管化治疗；再是通过工程学原理 将干细胞辅以支架移植到根管，诱导分化新生牙 髓，实现牙本质牙髓再生。<br> 再血管化及其牙髓再生<br>再血管化：1）清除感染牙髓，大量有效的根管冲洗但不机械预备，封 入抗菌药物，然后严密封闭冠部以隔绝冠部渗 漏；2）待到临床及辅助检查结果均达正常，髓腔 和根管干净无渗出，感染清除时，通过机械预备 或过度预备伸入至活性组织，使组织出血形成新 鲜血凝块并充满髓腔，然后严密封闭冠部；3）术 后随访并行预后评估。再血管化治疗主要用于根尖尚未完全成形的 患牙。<br>与传统的根尖诱导成形术相比较，再血管化 具有使患牙牙根继续发育、根管壁增厚和根尖孔 闭合的优势；而传统治疗术后，患牙根管壁变 薄，受力易折裂，根尖发育不稳定，部分根尖孔 不闭合，呈现平行或喇叭状开口。<br>牙髓再生：1978年，Skoglund等通过对犬脱位年轻恒牙 的再植研究后认为，坏死牙髓的再血管化具有可 能性。2001年，Iwaya等报道了一例根<br>尖未发育完全的下颌前磨牙牙髓再活化病例：患 牙在牙髓治疗期间，器械的伸入致患者不适，故根管预备并未达工作长度，以氯化钠和过氧化氢 冲洗根管，封入抗菌药物并行冠部封闭；3<del>5个月 后根尖孔封闭和管壁增厚，牙髓电活力测试呈阳 性。牙髓再血管化在理论上是可行的，但其临 床可操作性和效果有待继续研究。<br>目前的研究均停留在牙髓炎或根尖周炎的 临床前阶段，大部分研究结果相似，多数患牙在 治疗后的临床检查和影像学检查显示其恢复正 常，但是否为牙髓组织再生还有待进一步深入研 究。<br>控制根管感染是关键。需要考虑 探索有效控制根管感染的策略，既发挥良好的根 管消毒作用，又帮助引导干细胞存活、增殖和分 化；而且对于年轻恒牙，控制感染更加困难。因为年轻恒牙根尖孔未闭，根尖部粗大，根管壁很薄，所以机械去除感染的可能性极低，基本依赖根管冲洗系统和根管消毒药物，致探索有效地控制根管感染方案对其再血管化治疗尤为重要，也是巨大挑战。刺激出血也是整个过程中的一大问题，注意避免因注射含肾上腺素的局麻药而致不<br>充分出血。<br>一直以来都无法准确总结出牙髓再血管化的 关键性步骤，从而使其仍缺乏一套标准的实施方 案，阻碍其向临床应用过渡。有文献还表明，再血管化的远期疗效不佳，往 往会发生髓腔钙化。再血管化最理想的预 后是牙髓组织再生。<br>牙组织工程及其牙髓再生<br>牙组织工程也存 在着牙源性干细胞、支架和生长因子三要素。<br>牙源性干细胞分为胚胎干细胞（embryonic  stem cell，ESC）和成体干细胞（adult stem cell， ASC）。<br>ASC是指存在于一种 分化组织中的未分化细胞，具有自我更新和特化 成某细胞类型的干细胞特性，能迁移至组织损伤 区域，分化成特定类型的细胞，促进和帮助修复 受损组织，易获取且不存在伦理上的争议，所 以成为当今牙源性干细胞中的热点研究对象。<br>迄今为此，业界 自牙体和牙周组织中主要分离出五种牙源性成体 干细胞（dental adult stem cell，DASC），分别为 DPSC、脱落乳牙牙髓干细胞（stem cell from human exfoliated deciduous teeth，SHED）、牙周 膜干细胞 、牙囊前体细胞和SCAP。<br>支架则为其定植、黏附、增殖、 迁移和分化提供了一个三维结构环境。支架须多 孔性，以提供细胞定植的空间，其生物相容性良 好，生物可降解并被再生组织替代，具备一定的 机械抗性等理化性质。现研究应用的支架有天然 支架和人工合成支架。天然支架主要包括胶原、 牙本质、纤维、丝织物和藻酸盐等，其中胶原应 用最为广泛。人工合成支架主要是丙交酯乙交酯共聚物，如聚乙交酯、聚L-丙交酯或两者的共聚 物。常用的还有羟磷灰石-磷酸三钙和釉基质蛋 白。<br>生长因子则诱导促进干细胞增殖和分化。大 多数生长因子通用并可刺激干细胞分化，部分具 有特异性，专门帮助诱导分化某些特定的细胞类 型。但是对生长因子的研 究，存在合适的时间、适当的剂量，导入合适种 类的生长因子达所需位点等问题，需要继续探 索。<br>目前，牙组织工程牙髓再生研究仍处于临床 前动物体内研究阶段。<br>实施方法：1.细胞移植：利用牙组织工程牙髓再生 的基本方案则是将干细胞辅以支架，移植到根 管，通过各种生长因子诱导干细胞分化为成牙本 质细胞，同时形成含神经血管分布的新生牙髓， 以实现牙本质牙髓再生。2.细胞归巢：将含有各种信号分子的生物支架植 入根管，利用内源性干细胞的愈合潜能诱导其迁 移，稳定于再生部位，刺激其增殖、分化形成新 生组织。细胞归巢利用的内 源性细胞，生物相容性良好，克服并降低了体外 干细胞扩增培养和移植的风险；但作为信号分子 的生长因子的选择尤为重要，恰当的选择应用无 疑是一件棘手的事情。<br>存在许多亟待解决的问题：1）再生牙髓组织中功能性成牙本质细胞排列与位 置；2）牙髓感染的控制程度；3）干细胞种类、 分离、培养、运输、移植；4）血管生成，满足有 效的血运循环；5）合适的支架体系；6）研究成 为最终的临床应用。<br>牙髓再生应考虑工程化牙髓中成牙本质细胞 的位置关系，因为天然牙髓中成牙本质细胞位于 牙本质内侧面，行使成牙本质的功能，维持牙本 质的完整性并保护牙髓，如果在研究和临床应用 中不能有效地控制分化的成牙本质细胞所处的位 置（髓周牙本质表面），那么形成的牙本质将遍 布髓腔的各个区域，引起整个髓腔布满弥散性的 钙化牙本质，牙髓失去生存空间，最终导致研究 和未来临床应用失败。<br>[3]杨懋彬，曾倩.再生牙髓病学——牙髓再生的新方向[J].国际口腔医学杂志，2016,43(5):495-499.<br>在美 国，每年有接近2 200万个根管治疗病例，每年需 花费200</del>340亿美元在根管治疗上。(平均每例：1363美元）<br>然而对于牙髓坏死的年轻恒牙，根 管治疗术面临着极大的挑战。在这种类型的病例 中，患牙根管壁薄，根尖孔敞开，因此不能有效 地进行根管预备及根管充填。传统的根管治疗不能促使牙髓牙 本质组织再生和年轻恒牙牙根再发育，且极容易 导致牙折。<br>对于年轻恒牙根尖周 炎，牙髓再生治疗有不同层次的目标：1）根尖周 炎的愈合；2）牙根的形成；3）恢复牙活力；4）牙髓组织的再生；5）恢复神经及免疫学功能。再 生牙髓病学的终极目标是促进有功能的牙体牙髓 复合体再生。<br>目前在此领域，部分病例中根尖周 炎的愈合和牙根的形成已可达到，而研究者们的 下一阶段目标是提高治疗的成功率，以及恢复牙 活力及免疫学功能。<br>20世纪60年代，Ostby提出了根管内引导组 织再生的概念。在2001年，Iaway等报道了1例年 轻恒牙根尖周炎病例报告，认为在牙髓感染坏死 的情况下，经过根管内彻底消毒和诱导血凝块形 成，牙髓仍有恢复活力的可能。在2004年，Ban- chs和Trope改进该临床治疗方案，引入了现被广泛应用于临床上的“牙髓血运重建术”，即在牙 髓血运重建术第1次治疗中，主要采用连续根管冲 洗及混合抗生素糊剂进行根管消毒，尽量不进行 根管预备。第2次就诊时，应用根管锉刺激根尖出 血至釉牙骨质界，并采用三氧化矿物聚合体、玻 璃离子或复合树脂实行冠方封闭。在这个过程 中，根尖乳头出血引导大量的干细胞进入根管系 统，同时血凝块充当生物支架促进干细胞的增 殖和分化。随后陆续有病例报告显示采用牙髓血 运重建术后，牙根继续发育，根尖封闭形成。在<br>某些病例中，患牙甚至出现牙髓活力。然而受 实验的设计和样本量的限制，“牙髓血运重建 术”与根尖诱导成形术的治疗成功率比较尚未有 结论性的报道。直至目前为止，临 床上引导牙髓组织再生的结果仍然是不可预测 的。如果牙髓血运重建术失败，需改用根尖诱导 成形术形成根尖封闭，以利于常规的根管治疗操 作。<br>在动物实验及临床预实验的研究成果应用于 临床实践前，牙髓再生治疗主要面临以下挑战。(1)干细胞的来源。（2）微生物的控制。牙髓再生成 功的前提是干细胞可以增殖分化，故微生物控制 的目标应是最大化抗菌效果，同时最小化干细胞 的损伤。 （3）生物材料支架。在设计一个新的组 织工程支架时，从空间和时间上控制生物支架释 放生长因子是一个需攻克的难点。（4）干细胞的分化调控。目前牙源性干细胞分化的详细分子信 号机制仍未完全清楚。（5）功能性牙髓牙本 质复合体的形成。（找正常牙齿结构）<br>[4]张丹丹,包志凡.牙髓再生治疗相关机制研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2012,5(9):560-563.<br>牙髓再生治疗的主要目标是牙本质的再生和 牙髓正常活力的恢复，治疗中一个重要的步骤是 轻柔刺穿根尖周组织引起根管内出血并在血凝块 上覆盖三氧化物凝聚体（MTA）。目前认为，牙 髓再生治疗后牙根继续发育的机制可能有：（1）干 细胞参与组织再生与修复；（2）血液内的生长因子促进干细胞的增殖与分化；（3）血凝块为干细胞的 聚集提供基质和支架。<br>[5]周颖蕊，王津惠.牙髓再生治疗过程中干细胞作用机理[J].中国城乡企业卫生,2015,4(2):32-34.<br>牙髓干细胞、根尖周牙乳头干细胞、牙周膜干细胞、牙囊前体细胞、赫特维希上皮根鞘。<br>[6]高大力,杨路.牙髓再生术治疗恒牙感染坏死的临床疗效观察[J].中国药物与临床,2015,15(4):535-537.<br>纳入与排除标准： ① 诊断为急性或慢性根尖周炎、急性 或慢性牙髓炎的恒牙； ② 牙根未发育完成，根尖未闭合呈开 放状的恒牙； ③ 患者年龄不受限制。<br>治疗方法： ① 拍摄 X 线片，记录患者第 1 次就诊时患牙 的情况。 ② 开髓引流。 对急、慢性牙髓炎或根尖周炎患牙，先 进行开髓引流，通畅根管。 ③ 牙髓再生治疗：通畅根管后，用 2．5％ 的次氯酸钠溶液和无菌 0.9% 氯化钠注射液交替冲洗根 管，干燥根管后，在根管内导入由替硝唑、米诺环素、环丙沙 星三者按等比例研磨而成的抗生素粉与无菌 0.9% 氯化钠注 射液调拌而成的抗生素糊剂。<br>抗生素糊剂在管腔内暂封 2 周后，复诊时若症状未缓解 则重复上述操作，若无症状则取出管内封药，并用 2．5％ 的次 氯酸钠溶液和无菌 0.9% 氯化钠注射液彻底冲洗根管并干燥 根管， 使用无菌的 15 号 K 锉诱导根尖出血， 并使管腔内充 血，可以将一蘸有无菌 0.9% 氯化钠注射液的小棉球置于根管内釉牙骨质交界处，待血液凝固后，取出小棉球，将调拌好的 MTA 导入根管内至釉牙骨质交界处，用玻璃离子垫底，复合 树脂光敏充填。<br>疗效评定：标准： ① 成功：患牙无不适，叩（ - ）。 X 线片显 示：根尖病变消失，牙根继续发育，管壁增厚，管腔变窄，根尖 闭合。 ② 好转：患牙无不适，叩（ - ）。 X 线片显示：根尖病变消 失，牙根继续发育，但根尖未闭。 ③ 失败：患牙颊舌侧出现瘘 管， X 线片显示：根尖病变未消失。<br>选择符合标准的患者 8 例， 9 例患牙进行牙髓再生术后， 经过 9~18 个月的随访， 5 例术后观察发现其根尖病变消失， 牙根继续发育，管壁增厚，管腔变窄，根尖闭合，并且有 1 例 牙髓活力电测试表现为与对照牙相同的反应； 3 例术后根尖 病变消失，牙根继续发育，根尖未闭合； 1 例因唇侧瘘管出 现，而改变治疗方案；有 4 例患牙牙冠变色。<br>最近由 Horibe 等对牙髓干细胞进行分离 研究了解牙髓干细胞的增殖迁移分化能力与年龄的关系，发 现干细胞的增殖能力随着年龄的增长因各种外界因素会有 所下降，但在迁移和分化能力方面年长的与年轻的之间没有 明显差异，这就为研究者对成人的感染坏死的恒牙进行牙髓 再生提供了可能的依据。<br>牙髓再生的局限：1）牙体变色：有研究结果显示三联抗生素糊剂中的米诺环素是牙体 变色的最主要的原因，在米诺环素封入管腔内 24 h 后牙体就 已经开始变色。 现已有研究人员在研究使用乙二胺四乙酸 （ EDTA ）等药物进行根管内消毒，以减少牙冠变色的概率。2）牙根再生程度无法准确测量。3)观察的终止时间无法确定。<br>[7]刘金凤，牛雪微，超博.牙髓再生的研究现状[J].口腔医学研究,2017,33(1):108-111.<br>活髓的 存在，可以为牙齿提供一种生物性屏障并维持牙髓内的压 力，阻止细菌的再次入侵，降低牙折的风险，延长牙齿的寿 命。因此替代传统的根管治疗术，获得一种有生物学功能的 牙髓是未来牙髓、根尖周疾病治疗的一个趋势。<br>一种是引入外源性的干细胞称为细胞移植（ ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ － ｔｉｏｎ ），是目前牙髓再生的主要方式。另一种是通过趋化内 源性干细胞进行牙髓再生的方式，称为细胞归巢（ ｃｅｌｌ　ｈｏｍ － ｉｎｇ ）。<br>由于组织工程牙髓 对支架的选择，血液的供应，生长因子，信号机制，细胞的迁 移和分化，以及在新组织形成和再生进程中发生的具体活动 仍然没有明确，在临床转化方面仍存在着一定的障碍，要想 最终赋益于患者还有很长的路要走。<br>[8]谭仲娟.牙髓再生的研究进展[J].口腔疾病防治,2016,24(6):374-377.<br>牙髓再生是用组织工程技术的方法，将干细 胞、生长因子和生物支架复合，植入到经严格消毒 的牙髓腔中，生长因子随着支架材料的吸收缓慢释 放，干细胞增殖分化成牙髓中的各种细胞，最后形 成新的牙髓样组织 。<br>理想情况下再生的牙髓组织应具备以下特性：①再 血管化；②与天然的牙髓组织结构类似，含有一定 的细胞密度及细胞外基质；③可使成牙本质细胞附 着于已有的牙本质表面，并形成新的牙本质；④有 神经长入 。<br>牙髓再生面临的问题：干细胞种类、来源与数量；理想的生物支架材料；生长因子的生物学特性。但现阶段只有牙髓血运重建是唯一已正式运用于 临床的方法，且对于其预后及长期的疗效，还要保 持观望的态度。<br>[9]李红玖,姚志文等.牙髓再生的临床研究[J].临床口腔医学杂志,2013,29(6):366-368.<br>选择标准：①根据病 史、临床症状及体检结果剔除可能为可复性牙髓炎病例；②开髓 后牙髓尚有活性；③无牙周病变；④首次治疗病例；⑤对侧同名 牙存在且完好。共 143 例，143 颗患牙，其中男 70 例，女 73 例，年 龄 18～55 岁，按急性牙髓炎、慢性闭锁性牙髓炎、慢性溃疡性牙 髓炎、慢性增生性牙髓炎分为 4 组，每组又随机分成两组，实验 组 72 例，72 颗患牙，对照组 71 例，71 颗患牙，实验组采用可吸 收明胶海绵加 MTA 诱导，对照组采用氢氧化钙覆盖。<br>术前常规摄 X 线根尖片，观察髓腔结构，根管数目及走行， 测患牙及对侧同名牙牙髓活力，并做记录，实验组在局麻、严密 隔湿下常规揭髓室顶，去冠髓，备成洞口稍大于洞底的洞型，引 流 1～5 min，充分引流后，髓腔内放红霉素软膏棉球，暂封，并给 于布洛芬、头孢拉啶、奥硝唑口服，1 周后复诊，若症状无缓解甚 至加重则重复上述治疗，若症状有缓解则去除暂封物，按髓腔大 小放置可吸收明胶海绵块，覆盖整个牙髓腔，用 MTA 覆盖封闭， 聚羧酸锌暂封，如暂封 2 周症状仍无缓解，则改做根管治疗。<br>对照组在局麻、严密隔湿下常规揭髓室顶、去冠髓，引流 1～5 min，充分引流后，髓腔内放红霉素软膏棉球，暂封，并给于布洛 芬、头孢拉啶、奥硝唑口服，1 周后复诊，若症状无缓解甚至加重 则重复做上述治疗，若症状有缓解则去除暂封物，采用氢氧化钙 覆盖，羧酸锌暂封，暂封 2 周症状仍无缓解，则改做根管治疗。<br>实验组与对照组均随访观察至 3 个月后复查，临床症状消 失、体检无异常、X 线片无根尖周暗影、牙髓活力测试有反应的 病例确定为成功病例。<br>术中测定牙髓活力均采用牙髓活力测量仪，并与对侧同名牙进行对比，术前、术后、3 个月后摄 X 线根尖片，观察髓腔变化 情况，以协助判断冠部牙髓变化情况，牙髓活力测定前首先明确 患者无服镇静药或麻醉药病史，并消除其紧张情绪，以免影响测 定结果，测定时每颗牙测定 3 次，取数值接近的 2 次，取平均值 为最后测定值，同法测对侧同名健康牙，进行对比，若两者反应 数值一样或接近，则说明牙髓有活性，牙髓状态接近，若数值相 差较大，但病灶牙测定有反应，则说明病灶牙尚有活性但牙髓状 态与对侧同名健康牙有差异，若无论怎样测定均无反应，则说明 牙髓坏死，为失败病例。<br>术后 3 个月成功病例数，实验组均明显高于对照组。 说明实验组的治疗手段明显优于对照组，治疗方法是可行的，但 是否能达到牙髓再生的目的还需要进一步观察。术后 3 个月牙 髓活力测定情况，实验组有近半数有牙髓活力反应，说明牙髓未 坏死，可能有再生。而对照组仅有 7 例成功病例，且测牙髓活力 数值较高，说明活性较弱，总体与实验组相比有显著性差别（P ＜ 0．05）。<br>MTA 由硅酸三钙、 铝酸三钙、氧化三钙及氧化硅组成，主要用于直接盖髓、活髓切断、穿孔修补、根管充填、根尖倒充等，研究 证实 MTA 且有良好的诱导性、封闭性、抗菌性。MTA 良好的封闭性、抗菌性 则有助于消除牙髓的感染，同时全身口服药物，使感染 可以得到有效消除。<br>[10]周俊，王兆晶，陈文瑨等，血管内皮生长因子和骨形成蛋白2 诱导犬恒牙原位牙髓再生[J].中华口腔医学研究杂志（电子版),2016,10(1):5-10.<br> 目的 通过选择犬根尖孔发育完成的恒牙建立根尖周炎模型，探索血管内皮生长因子 （VEGF）和骨形态生成蛋白2（BMP2）诱导原位牙髓再生的可能性。方法 2只10 ~ 12月龄的杂种 犬，选择根尖孔发育完成的14颗恒前牙建立根尖周炎模型，分别将VEGF（VEGF组）、BMP2（BMP2 组）单独和VEGF+BMP2联合（VEGF+BMP2组）与水凝胶复合植入感染控制后的根管腔内，对照组仅 植入水凝胶。8周后组织学观察根管内组织再生情况。结果 植入8周后，VEGF组和VEGF+BMP2 组根管腔内可见含有大量成纤维样细胞和血管的新生组织形成；而BMP2组和对照组根管腔内见均 质状物质，未见细胞、血管形成。结论 VEGF或VEGF+BMP2复合水凝胶支架可以诱导犬根尖发育 成熟的根尖周炎患牙在根管腔内生成含有血管的疏松结缔组织。<br>较大的根尖孔直 径是诱导牙髓再生的关键因素；临床上大部分牙髓 根尖周疾病的患牙的牙根均发育完全，探讨对这一 类牙齿的牙髓再生技术具有重要的临床意义。本 研究中选择了根尖孔发育完成的犬恒牙，将根尖孔 用ProTaper系列镍钛器械预备至F3，其根尖孔的直 径估计略大于或等于0.3 mm，在该条件下根管腔内 出现了新生的组织，这一结果与Laureys等 的研究 结果一致，在Laureys等的研究中，观察了比格犬根 尖孔大小与新组织长入根管内的关系，结果显示根 尖孔直径为0.24和0.32 mm的根管腔内也有新生组 织长入，提示根尖孔的大小可能不是血管重建术后 新组织长入根管内的决定性因素。<br>[11]谭小兵，年轻恒牙的牙髓再生治疗[J].口腔医学研究，2011,27(6):542-544.<br> 过去人们通过根尖诱导成形术（ Ａｐｅｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ ）来处理这 种情况，即在根管内和根尖周组织创造有利环境，在开放的 根尖处形成钙化屏障，使根尖变圆钝。 Ｃａ （ ＯＨ ） ２ 可以促进 根尖钙化，用于根尖诱导成形术取得了很大成功。但该方 法有许多缺点：复诊次数多，治疗持续时间长（ ３～２１ 个月）， 可能出现微渗漏或牙冠或牙根折断。<br> ＭＴＡ 主要成分为硅酸三钙、脱水磷酸钙和氧化铋 等，其封闭性强，生物相容性好，在潮湿环境下仍可发挥作 用，用于根尖诱导成形术可以缩短疗程，减少微渗漏或牙冠／ 根折等并发症的出现，在临床和 Ｘ 线表现方面都取得成功， 是 Ｃａ （ ＯＨ ） ２ 的理想替代品 。<br>然而无论是 Ｃａ （ ＯＨ ） ２ 或 ＭＴＡ 用于根尖诱导成形术，都只是在根尖处形成钙化屏障 以封闭根尖孔，根长和根管壁厚度都没有增加，牙根容易折断，与根尖的生理性发育不同。<br>人们 由此想到如果建立如同上述年轻恒牙撕脱类似的环境，坏死牙髓是不是就可能再生呢？<br>再生医学就是 替换或再生人类细胞、组织或器官以修复或建立其正常功 能。<br> 适应症的选择 　 目前尚无循征学证据可以帮助临床 医师确定哪种病例适合这种方法。 Ｈｕａｎｇ　 ＧＴ－Ｊ 认为应 主要考虑两方面的影响： １ ）任何在显微镜下可见的剩余软组 织，都可以考虑此种治疗，即使只是颗粒组织； ２ ）感染的持续 时间。牙髓感染时间越长，存活的牙髓组织和干细胞就越 少。 Ｔｈｉｂｏｄｅａｕ　Ｂ等则认为牙髓坏死的年轻恒牙根尖孔 在 Ｘ 线片上的近远中径必须大于 １ｍｍ ，活组织才可以长 入。因为根尖孔开放的牙齿，即使大部分牙髓坏死并严重感 染，根尖部总有活髓保留，根管彻底消毒后这些组织可以增 殖。<br> 应急处理和根管消毒:年轻恒牙患有慢性根尖周 炎、根尖脓肿或瘘管时，首先是应急处理，并通过冲洗和根管 内放置药物进行髓腔和根管消毒。冲洗一般选择１．２５％～ ５．２５％ＮａＯＣｌ液、 ０．１２％洗必泰或生理盐水。单纯冲洗 不足以建立可靠的牙髓再生所需要的环境，必须同时对根管 进行消毒。 Ｓａｔｏ　Ｉ等首先局部应用环丙沙星、甲硝唑和米 诺环素的 ３ 组分抗菌糊剂（ ｔｒｉｐｌｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｐａｓｔｅ ， ＴＡＰ ）对感 染根管内牙本质的消毒作用，结果显示 ＴＡＰ有良好的牙本 质渗透和消毒能力，可以杀死感染根管壁深处牙本质的细 菌。<br>牙髓再血管化:根管内无菌是新生组织长入的先决 条件，但是根尖周新生组织无法长入空的根管。一些学者尝 试用探针刺入剩余牙髓或根尖周组织内引导其出血，在根管 内形成血凝块（ １５ｍｉｎ 左右），止于釉牙骨质界下方 ３ｍｍ 处，将 ＭＴＡ置于血凝块上，再用湿棉球和 Ｃａｖｉｔ充填。结果 发现最早第２２天就有组织愈合的临床和 Ｘ 线证据， ２个月内根尖周透射影像消失，第２４月根管壁明显增厚，牙根发育 度与邻牙和对侧牙相似，见图 １ 。</p>
<p>从以上学者研究中可以总结出以下几点： 1） 牙髓再血管化 大 多数出 现 在 根尖开 放 的 牙 齿 中； 2 ）单 纯<br>ＮａＯＣｌ 液冲洗不足以建立感染坏死牙髓再血管化所需要的 环境； ３ ） ３ 组分抗菌糊剂（包含环丙沙星、甲硝唑和米诺环 素）可以有效消毒感染坏死的牙髓，为牙髓再血管化创造条 件。松散的连接及二者之间的细胞丰富层）； ３ ）根尖乳头内有较 少的细胞和血管。</p>
<p>Ｓｏｎｏｙａｍａ　Ｗ 等于 ２００６ 年从人牙根尖乳头中分离 得到一组新的干细胞群，称为根尖乳头干细胞（ ＳＣＡＰ ），将 ＳＣＡＰ和ＰＤＬＳＣｓ一起植入迷你猪下颌骨发现可生成牙根／ 牙周膜复合体。<br> ＳＣＡＰ 的性质： １ ）能表达不同 ＭＳＣ 标志 物的多潜能 ＭＳＣｓ ； ２ ）可分化为成牙本质细胞，也可能是形 成根部牙本质的成牙本质细胞的来源； ３ ）根尖乳头内细胞与 根尖细胞丰富区之间的关系以及它们在成牙本质细胞分化 中的作用需要进一步研究。<br>年轻恒牙患根尖周炎或脓肿时， ＳＣＡＰ 由于邻近根尖周 组织而存活下来，经过消毒处理后，在 Ｈｅｒｔｗｉｇ ’ ｓ 上皮根鞘 （ Ｈｅｒｔｗｉｇ ’ ｓ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｒｏｏｔ　ｓｈｅａｔｈ ， ＨＥＲＳ ）的作用下，这些干 细胞分化为成牙本质细胞并形成牙根。牙髓再生治疗的最 终目的是重新形成牙髓 － 牙本质复合体，使牙髓保持生活状 态，牙齿发挥正常生理功能。<br>[12]张宇,魏灼丽，赵彪等.可吸收明胶海绵支架联合三氧化矿物凝聚体与 氢氧化钙覆盖诱导体内牙髓再生的疗效比较[J].医学综述,2016,22(4):798-800.<br>根尖诱导成形术，由于其存 在稳定性差、治疗时间较长 等缺点，无法及时修复牙体 缺损，严重影响牙齿的功 能 ，需要进一步探索牙髓 再生治疗方法。牙髓治疗中 有一个重要的步骤，需在刺 穿根尖周组织导致根管内出 血后，于血凝块上覆盖矿物 三氧化矿物凝聚体(mineral trioxide aggregate，MTA) 。<br>选取2013 年 3 月至 12 月重庆三峡中心 医院收治的 122 例(130 颗患牙) 不可复性牙髓炎患者，入选标准:①均为首次治疗患者;②开髓后牙髓尚有活性者;③对侧同名牙存在且健康。排除标准:①根据临床症状、检查结果及病史判定可能为可复性牙髓炎; ②有牙周病变者。<br>治疗方法 观察组采用可吸收明胶海绵支架 联合 MTA 封闭治疗，对照组采用氢氧化钙覆盖治 疗。两组患者术前常规拍摄根尖片，观察髓腔结构、 根管数目及走行，检测患牙与对侧同名牙的牙髓活 力。观察组患者于严密隔湿、局部麻醉状态下常规 揭髓室顶，去冠髓，备洞型为洞底略小于洞口，引流 5 min 左右后，将红霉素软膏棉球置于髓腔，暂时封 闭。嘱患者口服头孢拉定、布洛芬、甲硝唑，1 周后复 诊。若症状有好转则去除暂封物，依据髓腔大小置入 可吸收明胶海绵块，使其充满整个髓腔，并使用 MTA 覆盖封闭，以聚羧酸锌暂时封闭;若症状无好转，甚至 加重，则再次将霉素软膏棉球置于髓腔，暂封 1 周，<br>1 周后复查仍无好转或加重则视为失败病例。对照组 患者同样于严密隔湿、局部麻醉状态下常规揭髓室 顶，去冠髓，引流 5 min 左右后，将红霉素软膏棉球置 于髓腔，暂时封闭。嘱患者口服头孢拉定、布洛芬、奥 硝唑，1 周后复诊。若症状有好转则去除暂封物，使用 氢氧化钙覆盖，以聚羧酸锌暂时封闭;若症状无好转， 甚至加重，则再次将霉素软膏棉球置于髓腔，暂封 1周，1周后复查仍无好转或加重则视为失败病例。<br>疗效评价标准 两组患者均于术前、术后 1 周、1 个月、3 个月拍摄根尖片，观察髓腔变化，为牙 髓变化情况作参考。牙髓活力的检测采用牙髓活力 测量仪(上海致衡医疗器械有限公司提供)，并与对侧同名牙进行比较。测定牙髓活力之前，确认患者无麻醉药病史或服用镇静药史，为测量准确，帮助患者消除其紧张焦虑情绪，每颗牙齿测定 3 次，取数值 接近的 2 次，并求其平均值作为最终测定结果;采用 同样的方法检测对侧同名健康牙齿。比较两边结 果，若最终测定结果接近或一致，则说明牙髓状态亦 接近，牙髓有活性，则视为成功病例;若最终测定结 果差距较大，但患牙有反应，说明患牙牙髓仍有活 性，但牙髓状态与对侧同名健康牙有差异，亦视为成 功病例;若患牙无反应，则提示牙髓已坏死，视为失 败病例。以上成功与失败病例以时间分类，包括:术 后1周测定为初步成功或失败病例，术后 1 个月测 定为阶段成功或失败病例，术后 3 个月为最终成功 或失败病例。<br>术后 1 周，观察组总的初步治疗成功病例显著高于对照组，差异有统计学意义(P ＜ 0. 05);其中观 察组急性牙髓炎、慢性闭锁性牙髓炎治疗成功病例 均高于对照组，差异有统计学意义(P ＜ 0. 05);两组 间慢性溃疡性牙髓炎、慢性增生性牙髓炎治疗成功 病例差异无统计学意义(P ＞0. 05)。术后1 个月，观 察组总的阶段成功病例显著高于对照组，差异有统 计学意义(P ＜0. 05);其中观察组急性牙髓炎、慢性 闭锁性牙髓炎、慢性增生性牙髓炎治疗成功病例均 显著高于对照组，差异有统计学意义(P ＜ 0. 05);两 组间慢性溃疡性牙髓炎治疗成功病例比较差异无统 计学意义(P ＞0. 05)。术后3 个月，观察组总的最终 治疗成功病例显著高于对照组，差异有统计学意义 (P ＜0. 05);且观察组各型牙髓炎治疗成功病例均 显著高于对照组，差异有统计学意义(P ＜ 0. 05)。(图2)<br>可吸收明胶海绵支架联合 MTA 可有 效诱导体内牙髓再生，对各型不可复性牙髓炎均有 较好的效果，值得推广应用于临床。<br>[13]李州，许庆安.干细胞和支架与牙髓再生及其血运重建[J].国际口腔医学杂志，2016,43(3):298-302.<br>在牙髓再生中，获取干细胞的方法包括干细胞移植、细胞归巢和诱导出血。干细胞移植可产生异位的牙 髓样组织，可控制移植细胞的数量并选择对牙髓再生潜在效能最佳的细胞亚种。细胞归巢是指利用信号分子招募 宿主内源性干细胞至需治疗的牙体根管中增殖和分化，形成牙髓-牙本质样组织。诱导根尖出血进入根管为年轻恒 牙牙髓再生的一个重要步骤。支架是细胞在合成组织时的支撑结构，可促进细胞黏附，为牙髓再生提供有利的环 境。牙髓再生离不开血运重建或者血管再生，感染控制、根管预处理、冠方封闭等操作，可为牙髓再生包括其血 运重建提供适宜的环境。<br>用于牙髓再生的生长因子有碱性成纤维细胞 生长因子（basic fi broblast growth factor，bFGF）、 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet- derived growth factor，PDGF）、神经生长因子 （nerve growth factor，NGF）、骨形态发生蛋白 （bone morphogenetic protein，BMP）7、成纤维 细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、 转化生长因子（transforming growth factor，TGF） β1和胰岛素样生长因子等。<br>对于未发育成熟的死髓牙，诱发出血这一步 可使大量未分化的间质干细胞涌入根管，而且引 入血液中干细胞的数量明显较系统血液要高。 此方法长入根管内的新生组织是牙周膜样、牙骨 质样或者骨样的组织，这可能与干细胞来源于残 留活髓和根尖乳头有关。对于发育成熟的恒牙，诱导根尖出血理论上也可引入干细胞，具体 效果仍需进一步研究证实。<br>支架是细胞在合成组织时的支撑结构，可以 促进细胞黏附，为牙髓再生提供有利的环境。 在组织再生中，细胞的活力及其增殖和分化，会 受到支架的空隙大小、互联性和降解率的影响.在牙髓再生研究中，常用的支架材料有天然聚合物、透明质酸、脱乙酰壳多糖（旧称壳聚糖）、聚乳酸（polylactic acid，PLA）等。<br>牙髓血运重建通常定义 为根管系统内血管的再引入。但大部分对象是年轻恒牙。 有学者认为，血管重建和传统根尖诱导及根尖屏 障的区别在于同时有根管长度和管壁厚度的增 加。牙髓再生离不开血运重建或者血管再生。无 论是扩大根尖孔、利用脱位回植牙和坏死牙自身 血流，还是促进其局部的血管再生，都值得研 究；但若没有疼痛反应或者神经纤维、成牙本质 细胞层、间质成纤维细胞以及干细胞，或许都不 能被认为是完整的牙髓再生。<br>牙髓治疗的核心是控制感染，再生性治疗更 是如此。次氯酸钠具有溶解坏死组织和涂层中有 机成分，抑制或杀灭生物膜和牙本质小管中的病 原微生物的作用。乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）能螯合金属离子和钙离 子，既能去除根管涂层，又能切断细菌的营养而 抑制细菌生长。临床上二者常联合应用。牙髓再 生研究中常使用质量浓度较高的根管冲洗剂。另 有学者提倡在髓腔、根管中封抗生素。也有研 究认为使用三联抗生素易致牙冠变色、细菌耐药 或机体变态反应。<br>临床上的牙髓再生较 多关注的是未发育成熟的牙体，如何扩大适应 证、向成熟恒牙拓展成为一个普遍可行的临床治疗策略，仍需不断地研究探索。<br>[14]韦维，黄杨，李康婧.富血小板血浆支架诱导牙髓再生的 体内研究[J].中华口腔医学研究杂志（电子版）,2014,8(2):90-96.<br>富血小板血浆（ platelet-rich plasma ， PRP ） 含有丰富的生长因子，可以作为募集内源性干细 胞向损伤组织区域迁移的趋化分子，促进组织的修 复再生。<br>本研究选取结构较为致密的 50％ PRP 凝胶作 为支架探讨其在体内进行组织再生的能力。 移植 5 周后观察到根管内有新的结缔组织生成，有成纤维样的细胞均匀分布，与正常牙髓相似，牙本质壁 有贴壁细胞生长，提示 50％ PRP 凝胶在根管内释 放生长因子，可能趋化内源性干细胞进入根管并进 行组织的再生，并作为一个三维立体支架为新生组 织提供生长的内环境。 但新生组织未能充满整个 髓腔，且未见血管形成，推测 50％ PRP 可能在体内 移植的过程中发生了收缩，在皮下移植环境中缺乏 足够的营养和血供，不能刺激血管的形成。<br>[15]李红玖，姚志文，王宾等.不可复性牙髓炎治疗中牙髓再生的应用研究[J].临床探讨,2013,51(2):143-145.<br>目的 研究可吸收明胶海绵为支架，利用牙体本身种子细胞、诱导分子、加 MTA 封闭诱导，临床冠部牙髓 再生治疗不可复性牙髓炎的可能性。 方法 选取临床上不可复性牙髓炎患者 130 例，去除冠部感染牙髓，保留 根部活的牙髓，随机分成两组，实验组采用可吸收明胶海绵支架加 MTA 封闭，对照组采用氢氧化钙覆盖，观察 症状转归情况、牙髓活力变化情况。 结果 术后 1 周及术后 1 个月症状好转情况，术后 1 个月牙髓活力情况，实 验组均明显优于对照组（ P ＜ 0.05 ）。 结论 可吸收明胶海绵加 MTA 诱导体内牙髓再生是可能的，治疗不可复性 牙髓炎是可行的。<br>病例选择标准： ① 根据病史、临床症状及体检结果剔除 可能为可复性牙髓炎的病例； ② 开髓后牙髓尚有活性； ③ 无牙周病变； ④ 为首次治疗病例； ⑤ 对侧同名牙存在且完 好。<br> 术前常规摄根尖片，观察髓腔结构、根管数目及走行 情况，测患牙及对侧同名牙牙髓活力情况，并做记录，实验 组在严密隔离下、局麻下，常规揭髓室顶，去冠髓并引流 1～5 min ，至症状减轻甚至消失，髓腔内放置红霉素软膏棉 球，暂封 1 周，并给予布洛芬、头孢拉啶、奥硝唑口服抗炎 治疗， 1 周后复诊，如症状消失，则去除暂封，按髓腔大小 放置可吸收明胶海绵块，覆盖整个牙髓腔，上面用 MTA 覆 盖封闭，聚羧酸锌暂封，如症状无缓解甚至加重则再次髓腔内放置红霉素软膏棉球，暂封 1 周， 1 周后仍无缓解或加 重者为失败病例， MTA 覆盖封闭， 聚羧酸锌暂封后 1 个 月、 3 个月、半年、 1 年后再测牙髓活力，如与对侧同名牙相 同则为最终成功病例。 对照组常规测牙髓活力及对侧同名 牙牙髓活力，严密隔离下常规揭髓室顶、去冠髓，引流 1～5min ， 至症状缓解甚至消失，采用氢氧化钙覆盖，聚羧酸锌暂封， 并给予布洛芬、头孢拉啶、奥硝唑口服抗炎治疗， 1 周后复 查，如症状无缓解甚至加重则重复做上述治疗，如症状有 缓解则继续观察，再观察 1 周后仍无缓解或加重者为失败 病例，症状缓解或消失，则观察至 1 年，牙髓活力测定与对 侧同名牙相同则视为成功病例。<br>观察术后 1 d 症状变化情况，至 1 周后症状变化情况， 如 1 周后症状明显缓解或消失，则确定为临床初步成功病 例，对临床初步成功病例测定牙髓活力，如与对侧同名牙 相同或接近或测定时数值有反应， 则为进一步成功病例， 如无反应则为失败病例。 1 个月后测定牙髓活力，症状无反 复且牙髓活力与对侧同名牙接近或有反应，则为阶段成功 病例，如无反应则为失败病例，直至 1 年如牙髓仍有活性， 则为最终成功病例。<br>采用 χ 2 检验，对术后 1 周及术后 1 个月实验组和对照 组症状缓解数目进行对比，术后 1 个月两组有缓解病例中 牙髓测试有反应数目进行对比，寻找差异性。 采用 SPSS13.0 统计软件进行统计分析， P ＜ 0.05 为差异有显著性。<br>[16]李志艳，陈筠，李慧玲.MTA 应用于年轻恒牙牙髓再生的临床疗效观察[J].青海医药杂志,2014,44(11):32-33.<br>观察 MTA 应用于年轻恒牙牙髓再生 术的临床疗效。方法:选择48 例因外伤、龋坏等原因引 起的根尖闭合不全的年轻恒牙，详细记录治疗过程，观 察其根尖发育情况及牙髓活力检查，随访3、6、12 个月。 结果:牙髓再生术的总有效率为95．83%，成功24 例(占 50%)、进步22 例(占45．83%)、失败2 例(占4．17%)。 结论:MTA 在各种患牙的牙髓再生术中具有较好效果， 能使更多的年轻恒牙得以保留，并使牙根长度得到一定 生长，值得临床使用和推广。<br>成功:患牙临床无明显症状，无叩 痛、松动，牙龈无红肿及窦道，牙髓测试有活力，X 线片 检查显示:根尖继续发育，根尖闭合或根尖区上方有清 晰钙化桥;进步:患牙临床无明显症状，无叩痛、松动，牙 龈无红肿及窦道，牙髓测试无活力，X 线片检查显示:根 尖继续发育，根尖未闭合;失败:患牙出现自发症状或叩 痛、松动，牙髓测试无活力，X 线片检查显示:根尖没有 继续发育，根尖未闭合，牙根出现内吸收或外吸收。<br>[17]Ali Nosrat,Jong Ryul Kim,Prashant Verma,et al.Tissue Engineering Considerations in Dental Pulp Regeneration[J].Iranian Endodontic Journal, 2014;9(1):30-39.<br>尽管治疗的目的是牙髓组织的功能性再生，分析显示了不同的结果。组织工程的三个因素：干细胞，生物支架，生长因子。使用氢氧化钙进行根尖诱导成形术是可预测的和成功的，但是长期使用氢氧化钙有很多缺点，包括复诊次数多，时间长，根管系统再污染的风险，增加牙本质脆性从而增加根折的风险等。<br>目的：牙髓牙本质复合体的再生，以及感染的年轻恒牙的根尖发育完成。<br>美国牙髓病医生协会的指南中（2013年），牙髓组织重建治疗感染的年轻恒牙需要3个独立步骤，至少需要复诊2次。第一步：用次氯酸钠溶液去除根管内的感染。推荐的浓度为1.5%。接下来的步骤是用抗生素或氢氧化钙凝胶消毒根管系统。上述两步的目的是控制患者的急性症状，并尽可能达到高水平的根管系统的无菌状态，为牙髓牙本质复合体的再生创造适宜的环境。最常用的抗生素是甲硝唑，米诺环素，环丙沙星的混合物，称为三联抗生素凝胶(Triple Antibiotic Paste, TAP)。第二步在第二次复诊时去除封药，用17%的EDTA荡洗根管，用手锉进入根尖区刺破根尖组织使其出血。使用EDTA的目的是刺激细胞生长因子的分泌。细胞因子的另一个来源是破裂的血凝块血小板。血凝块还扮演着富含蛋白质的细胞支架的作用，并引导SCAP进入根管空间。有研究显示根管内的血凝块里的人类干细胞数量是外周血中的600倍。近期研究显示富含血小板的血浆（PRP）也可以用作支架。第三步：用生物相容性材料将血凝块封闭在入口洞形内，推荐使用MTA。与使用氢氧化钙相比，使用TAP根管内封药可以显著提高根管壁厚度。这一方法要优于根尖诱导成形术，但是尚需要更多的随机对照实验验证。<br>存在的问题：1）变色：主要由TAP中的米诺环素造成。MTA是另一个造成牙齿变色的可能来源。2)不适当的根管发育或没有根管发育。根管发育包括根管长度，根管厚度和根尖封闭的形成。3)根管空间空置（没有组织再生）。<br>[18] AAE Clinical Considerations for a Regenerative Procedure<br>病例选择：1）牙髓坏死，根尖未发育完成的患牙；2）根管空间内不需要行桩核冠修复；3)有耐心的患者/家长；4)患者对使用的药物和抗生素不过敏。<br>告知内容：1)两次（或更多）复诊。2）治疗过程中要使用抗生素。3）可能的副作用：冠或根管缺陷（staining of crown/root），对治疗没有反应，疼痛/感染。4)可能的替代方案：MTA根尖诱导成形，不治疗，拔除（当没有保留价值时）。5)将信息录入AAE数据库的许可（可选）。<br>第一次就诊：1）局麻，使用橡皮障。2）使用次氯酸钠大量轻柔冲洗。推荐1.5%的，20mL/根管，5分钟。然后使用生理盐水或EDTA(20mL/根管，5分钟）冲洗。冲洗针尖距离根尖1mm。3）使用纸尖干燥根管。4）放置氢氧化钙或三联抗生素（甲硝唑，米诺环素，环丙沙星），不含米诺环素的双抗生素成分也行。5）用注射器注入根管系统。6）如果使用三联抗生素，确保它在CEJ（釉牙骨质界）以下。7）用3-4mm暂封材料暂封。1-4周后复诊。<br>第二次就诊：1)若有感染症状，考虑增加复诊时间间隔或更换抗生素。2)用不含肾上腺素的3%甲哌卡因局麻，使用橡皮障。3）用20ml17%EDTA轻柔的冲洗。4）用纸尖干燥根管。5）用根管锉/根管探针造成根尖出血，使其进入根管系统（超出根尖孔2mm）。替代方案是使用富含血小板的血浆（PRP），富含血小板的纤维蛋白（PRF），自体纤维基质(autologous fibrin matrix, AFM）。6）在剩余3-4mm暂封材料空间后停止刺激出血。7）用MTA覆盖，并在其上用玻璃离子充填。<br>补充：1）临床和放射检查：a.没有疼痛，软组织肿胀或疼痛反应（通常在1，2次复诊之间出现）。b.分辨出根尖区影像（通常在治疗后6-12个月观察到）。c.根管壁增厚（比根管长度增加要早，通常治疗后12-24个月出现）。d.根管长度增加。e.牙髓活力测试有阳性反应。<br>2)牙髓组织再生的目标：a.主要目标：症状消失，骨组织愈合的证据。b.次要目标:增加根管壁的厚度和/或增加根管的长度。（我们期望，但可能不是必需的）c.第三级目标：牙髓活力测试阳性反应（可以努力达到，显示牙髓组织的再生）。<br>[19]A.F.Fouad.The Microbial Challenge to pulp regeneration[J]. Adv Dent Res 2011,23(3):285-289.<br>牙髓再生所需要的根管内消毒水平要高于传统的根管治疗所达到的程度。<br>[20]John S.Colombo, et al.Scaffolds to Control Inflammation and Facilitate Dental Pulp Regeneration[J]. J Endod . 2014 April ; 40(4 0): S6–12.<br>牙齿组织有内在的自我修复能力，含有牙体硬组织以及牙髓软组织修复所必须的所有成分。（图4，5，6）<br>[21]Mohammad Ali Saghiri, et al.Role of Angiogenesis in Endodontics: Contributions of Stem Cells and Proangiogenic and Antiangiogenic Factors to Dental Pulp Regeneration[J].J Endod . 2015 June ; 41(6): 797–803.<br>研究血管再生在牙髓再生中的作用，结论，血管再生是牙髓再生过程中的一个必不可少的部分。<br>[22]Kansal Neha,Rajnish Kansal, Pratibha Garg, et al. Management of immature teeth by dentin-pulp regeneration: A recent approach[J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2011 Nov 1;16 (7):e997-1004.<br>未发育完成的年轻恒牙的牙髓坏死的处理是一个很大的挑战。用氢氧化钙进行根尖诱导成形术也许会改变牙本质的机械性能。另一个方案是恢复牙髓牙本质复合体的功能。牙髓牙本质干细胞和间充质干细胞的分化潜能可能会使根管血管再生和根尖发育完成。</p>
<p>总结：这是我3年前在上一个单位工作时查资料写的东西。</p>
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<li>理论<br>国内外有关牙髓炎和根尖周炎的治疗 皆以根管治疗为主，根尖未发育完全的患牙以根  尖诱导成形术为主。失去牙髓的牙齿更容易发生再感染和牙齿劈裂，从而进一步造成牙齿缺失。根尖诱导成形术，由于其存 在稳定性差、治疗时间较长等缺点，无法及时修复牙体  缺损，严重影响牙齿的功能 ，需要进一步探索牙髓再生治疗方法。活髓的存在，可以为牙齿提供一种生物性屏障并维持牙髓内的压 力，阻止细菌的再次入侵，降低牙折的风险，延长牙齿的寿命。因此替代传统的根管治疗术，获得一种有生物学功能的牙髓是未来牙髓、根尖周疾病治疗的一个趋势。牙齿组织有内在的自我修复能力，含有牙体硬组织以及牙髓软组织修复所必须的所有成分。<br>对于牙髓再生，目前主要有再血管化和牙组织工程引导的牙髓再生治疗。<br>牙髓再生是通过刺激根尖部出血，诱导对根尖部宿主细胞 迁移和分化，二者共同作用实现牙髓的再血管化，使牙髓腔中再生长出活性组织实现牙根的继续发育，即再血管化治疗；再是通过工程学原理 将干细胞辅以支架移植到根管，诱导分化新生牙髓，实现牙本质牙髓再生。<br> 再血管化及牙髓再生<br>再血管化：1）清除感染牙髓，大量有效的根管冲洗但不机械预备，封入抗菌药物，然后严密封闭冠部以隔绝冠部渗 漏；2）待到临床及辅助检查结果均达正常，髓腔 和根管干净无渗出，感染清除时，通过机械预备 或过度预备伸入至活性组织，使组织出血形成新  鲜血凝块并充满髓腔，然后严密封闭冠部；3）术 后随访并行预后评估。再血管化治疗主要用于根尖尚未完全成形的 患牙。<br>与传统的根尖诱导成形术相比较，再血管化 具有使患牙牙根继续发育、根管壁增厚和根尖孔 闭合的优势；而传统治疗术后，患牙根管壁变 薄，受力易折裂，根尖发育不稳定，部分根尖孔 不闭合，呈现平行或喇叭状开口。<br>牙髓再生：1978年，Skoglund等通过对犬脱位年轻恒牙 的再植研究后认为，坏死牙髓的再血管化具有可 能性。2001年，Iwaya等报道了一例根尖未发育完全的下颌前磨牙牙髓再活化病例：患 牙在牙髓治疗期间，器械的伸入致患者不适，故根管预备并未达工作长度，以氯化钠和过氧化氢 冲洗根管，封入抗菌药物并行冠部封闭；3~5个月 后根尖孔封闭和管壁增厚，牙髓电活力测试呈阳 性。牙髓再血管化在理论上是可行的，但其临 床可操作性和效果有待继续研究。<br>目前的研究均停留在牙髓炎或根尖周炎的 临床前阶段，大部分研究结果相似，多数患牙在 治疗后的临床检查和影像学检查显示其恢复正 常，但是否为牙髓组织再生还有待进一步深入研 究。<br>控制根管感染是关键。需要考虑 探索有效控制根管感染的策略，既发挥良好的根 管消毒作用，又帮助引导干细胞存活、增殖和分 化；而且对于年轻恒牙，控制感染更加困难。因为年轻恒牙根尖孔未闭，根尖部粗大，根管壁很薄，所以机械去除感染的可能性极低，基本依赖根管冲洗系统和根管消毒药物，致探索有效地控制根管感染方案对其再血管化治疗尤为重要，也是巨大挑战。刺激出血也是整个过程中的一大问题，注意避免因注射含肾上腺素的局麻药而致不充分出血。<br>一直以来都无法准确总结出牙髓再血管化的关键性步骤，从而使其仍缺乏一套标准的实施方 案，阻碍其向临床应用过渡。有文献还表明，再血管化的远期疗效不佳，往往会发生髓腔钙化。再血管化最理想的预 后是牙髓组织再生。<br>牙组织工程及其牙髓再生<br>牙组织工程也存 在着牙源性干细胞、支架和生长因子三要素。<br>牙源性干细胞分为胚胎干细胞（embryonic  stem cell，ESC）和成体干细胞（adult stem cell， ASC）。ASC是指存在于一种 分化组织中的未分化细胞，具有自我更新和特化 成某细胞类型的干细胞特性，能迁移至组织损伤区域，分化成特定类型的细胞，促进和帮助修复  受损组织，易获取且不存在伦理上的争议，所 以成为当今牙源性干细胞中的热点研究对象。<br>迄今为此，业界 自牙体和牙周组织中主要分离出五种牙源性成体干细胞（dental adult stem cell，DASC），分别为 DPSC、脱落乳牙牙髓干细胞（stem cell from human exfoliated deciduous teeth，SHED）、牙周 膜干细胞 、牙囊前体细胞和SCAP。<br>支架则为其定植、黏附、增殖、 迁移和分化提供了一个三维结构环境。支架须多 孔性，以提供细胞定植的空间，其生物相容性良 好，生物可降解并被再生组织替代，具备一定的 机械抗性等理化性质。现研究应用的支架有天然 支架和人工合成支架。天然支架主要包括胶原、 牙本质、纤维、丝织物和藻酸盐等，其中胶原应 用最为广泛。人工合成支架主要是丙交酯乙交酯共聚物，如聚乙交酯、聚L-丙交酯或两者的共聚 物。常用的还有羟磷灰石-磷酸三钙和釉基质蛋 白。<br>生长因子则诱导促进干细胞增殖和分化。大 多数生长因子通用并可刺激干细胞分化，部分具 有特异性，专门帮助诱导分化某些特定的细胞类 型。但是对生长因子的研 究，存在合适的时间、适当的剂量，导入合适种 类的生长因子达所需位点等问题，需要继续探 索。<br>目前，牙组织工程牙髓再生研究仍处于临床 前动物体内研究阶段。<br>实施方法：1.细胞移植：利用牙组织工程牙髓再生 的基本方案则是将干细胞辅以支架，移植到根 管，通过各种生长因子诱导干细胞分化为成牙本 质细胞，同时形成含神经血管分布的新生牙髓， 以实现牙本质牙髓再生。2.细胞归巢：将含有各种信号分子的生物支架植 入根管，利用内源性干细胞的愈合潜能诱导其迁 移，稳定于再生部位，刺激其增殖、分化形成新 生组织。细胞归巢利用的内 源性细胞，生物相容性良好，克服并降低了体外 干细胞扩增培养和移植的风险；但作为信号分子 的生长因子的选择尤为重要，恰当的选择应用无 疑是一件棘手的事情。<br>牙髓再生治疗的主要目标是牙本质的再生和 牙髓正常活力的恢复，治疗中一个重要的步骤是 轻柔刺穿根尖周组织引起根管内出血并在血凝块 上覆盖三氧化物凝聚体（MTA）。目前认为，牙 髓再生治疗后牙根继续发育的机制可能有：（1）干 细胞参与组织再生与修复；（2）血液内的生长因子促进干细胞的增殖与分化；（3）血凝块为干细胞的 聚集提供基质和支架。<br>理想情况下再生的牙髓组织应具备以下特性：①再 血管化；②与天然的牙髓组织结构类似，含有一定 的细胞密度及细胞外基质；③可使成牙本质细胞附 着于已有的牙本质表面，并形成新的牙本质；④有 神经长入 。</li>
<li>存在问题<br>存在许多亟待解决的问题：1）再生牙髓组织中功能性成牙本质细胞排列与位 置；2）牙髓感染的控制程度；3）干细胞种类、 分离、培养、运输、移植；4）血管生成，满足有  效的血运循环；5）合适的支架体系；6）研究成 为最终的临床应用。<br>牙髓再生应考虑工程化牙髓中成牙本质细胞 的位置关系，因为天然牙髓中成牙本质细胞位于 牙本质内侧面，行使成牙本质的功能，维持牙本质的完整性并保护牙髓，如果在研究和临床应用 中不能有效地控制分化的成牙本质细胞所处的位 置（髓周牙本质表面），那么形成的牙本质将遍 布髓腔的各个区域，引起整个髓腔布满弥散性的 钙化牙本质，牙髓失去生存空间，最终导致研究 和未来临床应用失败。</li>
<li>临床研究<br>MTA 由硅酸三钙、 铝酸三钙、氧化三钙及氧化硅组成，主要用于直接盖髓、活髓切断、穿孔修补、根管充填、根尖倒充等，研究 证实 MTA 且有良好的诱导性、封闭性、抗菌性。MTA 良好的封闭性、抗菌性 则有助于消除牙髓的感染，同时全身口服药物，使感染  可以得到有效消除。<br>环丙沙星、甲硝唑和米 诺环素的 ３ 组分抗菌糊剂（ ｔｒｉｐｌｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｐａｓｔｅ ， ＴＡＰ ）对感 染根管内牙本质的消毒作用，结果显示 ＴＡＰ有良好的牙本 质渗透和消毒能力，可以杀死感染根管壁深处牙本质的细 菌。<br>(具体文献见上面，这里略了）</li>
<li>临床操作<br>现阶段只有牙髓血运重建是唯一已正式运用于 临床的方法，且对于其预后及长期的疗效，还要保 持观望的态度。<br>操作（美国牙髓医生协会AAE指南，2013）<br>病例选择：1）牙髓坏死，根尖未发育完成的患牙；2）根管空间内不需要行桩核冠修复；3)有耐心的患者/家长；4)患者对使用的药物和抗生素不过敏。<br>告知内容：1)两次（或更多）复诊。2）治疗过程中要使用抗生素。3）可能的副作用：冠或根管缺陷（staining of crown/root），对治疗没有反应，疼痛/感染。4)可能的替代方案：MTA根尖诱导成形，不治疗，拔除（当没有保留价值时）。5)将信息录入AAE数据库的许可（可选）。<br>第一次就诊：1）局麻，使用橡皮障。2）使用次氯酸钠大量轻柔冲洗。推荐1.5%的，20mL/根管，5分钟。然后使用生理盐水或EDTA(20mL/根管，5分钟）冲洗。冲洗针尖距离根尖1mm。3）使用纸尖干燥根管。4）放置氢氧化钙或三联抗生素（甲硝唑，米诺环素，环丙沙星），不含米诺环素的双抗生素成分也行。5）用注射器注入根管系统。6）如果使用三联抗生素，确保它在CEJ（釉牙骨质界）以下。7）用3-4mm暂封材料暂封。1-4周后复诊。<br>第二次就诊：1)若有感染症状，考虑增加复诊时间间隔或更换抗生素。2)用不含肾上腺素的3%甲哌卡因局麻，使用橡皮障。3）用20ml17%EDTA轻柔的冲洗。4）用纸尖干燥根管。5）用根管锉/根管探针造成根尖出血，使其进入根管系统（超出根尖孔2mm）。替代方案是使用富含血小板的血浆（PRP），富含血小板的纤维蛋白（PRF），自体纤维基质(autologous fibrin matrix, AFM）。6）在剩余3-4mm暂封材料空间后停止刺激出血。7）用MTA覆盖，并在其上用玻璃离子充填。<br>补充：1）临床和放射检查：a.没有疼痛，软组织肿胀或疼痛反应（通常在1，2次复诊之间出现）。b.分辨出根尖区影像（通常在治疗后6-12个月观察到）。c.根管壁增厚（比根管长度增加要早，通常治疗后12-24个月出现）。d.根管长度增加。e.牙髓活力测试有阳性反应。</li>
</ol>
<p>2)牙髓组织再生的目标：a.主要目标：症状消失，骨组织愈合的证据。b.次要目标:增加根管壁的厚度和/或增加根管的长度。（我们期望，但可能不是必需的）c.第三级目标：牙髓活力测试阳性反应（可以努力达到，显示牙髓组织的再生）。<br>5. 结论<br>由于组织工程牙髓 对支架的选择，血液的供应，生长因子，信号机制，细胞的迁 移和分化，以及在新组织形成和再生进程中发生的具体活动 仍然没有明确，在临床转化方面仍存在着一定的障碍，要想 最终赋益于患者还有很长的路要走。</p>
<p>我发文章的三个地方，欢迎大家在朋友圈等地方分享，欢迎点“在看”。<br>我的个人博客地址：<a href="https://zwdnet.github.io/">https://zwdnet.github.io</a><br>我的知乎文章地址： <a target="_blank" rel="noopener" href="https://www.zhihu.com/people/zhao-you-min/posts">https://www.zhihu.com/people/zhao-you-min/posts</a><br>我的微信个人订阅号：赵瑜敏的口腔医学学习园地</p>
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